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La malattia oculare tiroidea manifesta infiammazione e proptosi e diplopia resistenti al trattamento.
Teprotumumab ( Tepezza ), un anticorpo monoclonale che inibisce il recettore del fattore di crescita 1 insulino-simile ( IGF-1R ), è stato approvato negli Stati Uniti il ​​21 gennaio 2020, sulla base di due studi randomizzati.
In una analisi è stata valutata la risposta aggregata a breve e lungo termine a Teprotumumab dai due studi, concentrandosi su proptosi e diplopia.

Sono stati analizzati gli esiti integrati e i dati di follow-up di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, condotti in 28 centri specializzati di riferimento accademici per la malattia oculare tiroidea o cliniche orbitali, o entrambi, in Europa e negli Stati Uniti.

I partecipanti erano pazienti adulti con diagnosi di malattia di Graves e malattia oculare attiva della tiroide da moderata a grave ( punteggio di attività clinica CAS maggiore o uguale a 4 ).
I pazienti hanno ricevuto 8 infusioni endovenose di Teprotumumab ( 10 mg/kg di peso corporeo per la prima infusione, 20 mg/kg per le infusioni successive ) oppure placebo ogni 3 settimane.
La visita finale dello studio è stata alla settimana 24, 3 settimane dopo l'infusione finale.

Nella analisi, l'esito primario prespecificato era la differenza tra i gruppi dal basale alla settimana 24 nella proporzione di pazienti con una risposta della proptosi ( riduzione di 2 mm o più nell'occhio dello studio senza deterioramento simile nell'altro occhio alla settimana 24 ) stratificando per assenza di uso di tabacco e uso attuale.
Gli endpoint secondari alla settimana 24 erano la percentuale di pazienti con diplopia migliorata ( grado Bahn-Gorman 1 o superiore ), la risposta globale ( riduzione di 2 mm o più nella proptosi e riduzione di 2 punti o più in CAS ), la variazione media rispetto al basale nella misurazione della proptosi nell'occhio dello studio, la variazione media rispetto al basale nei punteggi del questionario sulla qualità di vita con l'oftalmopatia di Graves ( GO-QOL ) ( complessivo, funzionalità visiva e aspetto ) e la percentuale di pazienti con inattivazione della malattia ( punteggio CAS di 0 o 1 ).

Sono stati anche valutati i dati per gli esiti primari e secondari per sottogruppi di pazienti ( consumo di tabacco; età inferiore a 65 anni o più; sesso; tempo alla diagnosi; punteggio CAS 4 o 5 o 6 o 7; e concentrazione di immunoglobulina che inibisce il legame della tireotropina TBII inferiore a 10 UI/l o maggiore o uguale a 10 UI/l ) rispetto al placebo.

Ulteriori esiti includevano risposte a breve e lungo termine a 7 settimane e 51 settimane dopo la dose finale e valutazioni post-hoc della gravità della malattia ( malattia basale più grave definita come proptosi maggiore o uguale a 3 mm o diplopia costante o incostante, o entrambe, rispetto a tutti gli altri ) e un esito oftalmico composito ( miglioramento in 1 occhio o più rispetto al basale senza deterioramento in nessuno dei due occhi in 2 o più dei seguenti: assenza di gonfiore palpebrale; CAS maggiore o uguale a 2; proptosi maggiore o uguale a 2 mm; apertura della palpebra maggiore o uguale a 2 mm; scomparsa della diplopia o cambiamento di grado; o miglioramento di 8 gradi della motilità del globo oculare ).
Tutte le analisi degli endpoint di esito sono state effettuate per intention-to-treat ( ITT ) tranne dove indicato.

La popolazione ITT aggregata era composta da 84 pazienti assegnati a Teprotumumab e 87 a placebo.

Un numero maggiore di pazienti trattati con Teprotumumab ha ottenuto una riduzione di almeno 2 mm nella proptosi alla settimana 24 rispetto al placebo ( 65 su 84 pazienti, 77%, assegnati a Teprotumumab versus 13, 15%, assegnati al placebo; differenza di trattamento stratificata 63%; P minore di 0.0001 ).

I numeri necessari da trattare ( NNT ) erano 1.6 per la risposta della proptosi, 2.5 per la risposta della diplopia ( differenza di trattamento 39% ), 1.7 per la risposta complessiva ( differenza di trattamento 60% ) e 2.5 per l'inattivazione della malattia ( differenza di trattamento 40% ); tutti P minore di 0.0001.

La valutazione post-hoc dell'esito composito ha mostrato che è stato raggiunto da 68 pazienti ( 81% ) nel gruppo Teprotumumab e 38 ( 44% ) nel gruppo placebo ( NNT 2.5, differenza di trattamento 40%; P minore di 0.0001 ).

Ci sono stati significativamente più responder per la proptosi con Teprotumumab in tutti i sottogruppi alla settimana 24; anche il numero di responder per la diplopia è stato significativamente più alto con Teprotumumab per tutti i sottogruppi, ad eccezione dei consumatori di tabacco e dei pazienti con TBII inferiore a 10 IU/l al basale.

Le differenze di trattamento integrato per la proptosi variavano dal 47% nei consumatori di tabacco ( P=0.0015; NNT=2.1 ) all'83% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni ( P minore di 0.0001; NNT=1.2 ), e per la diplopia variava dal 29% nei consumatori di tabacco ( P=0.086; NNT=3.4 ) al 47% in quelli con CAS al basale di 6 o 7 ( P=0.0002; NNT=2.1 ).

Tutti gli altri risultati del sottogruppo integrato erano P minore o uguale a 0.033. Risposte integrate sono state osservate a 7 settimane e 51 settimane dopo la dose finale per la proptosi rispettivamente in 62 su 71 pazienti ( 87% ) e 38 su 57 pazienti ( 67% ); per diplopia in 38 su 58 ( 66% ) e in 33 su 48 ( 69% ) rispettivamente; e per l’esito composito in 66 su 72 ( 92% ) e 48 su 58 ( 83% ), rispettivamente.

Durante lo studio di 24 settimane, rispetto al placebo, ci sono stati miglioramenti da moderati a grandi con Teprotumumab per i punteggi totali GO-QOL ( 19 vs 6, P minore di 0.0001 ), punteggi visivi ( 20 vs 7, P=0.0003 ) e punteggi di aspetto ( 18 vs 6, P=0.0003 ), rispettivamente, che sono stati mantenuti durante il follow-up.

Tra tutti gli eventi avversi durante il periodo di trattamento, 63 su 67 pazienti ( 94% ) con Teprotumumab e 59 su 60 pazienti ( 98% ) con placebo hanno presentato eventi avversi da lievi a moderati ( grado 1 o 2 ), con 3 ( 4% ) eventi avversi gravi correlati o possibilmente correlati a Teprotumumab di diarrea, reazione all'infusione e encefalopatia di Hashimoto ( co-incidente con confusione ) che hanno portato all'interruzione dello studio.

Tra gli eventi avversi segnalati più comunemente con Teprotumumab, spasmo muscolare ( 18% ), perdita dell'udito ( 10% ) e iperglicemia ( 8% ) hanno mostrato la maggiore differenza di rischio rispetto al placebo.

Teprotumumab ha notevolmente migliorato il decorso clinico della malattia oculare tiroidea in tutti i sottogruppi di pazienti esaminati dai due studi, con la maggior parte dei pazienti che ha mantenuto le risposte a lungo termine.
Sono in corso analisi dell'effetto del ritrattamento con Teprotumumab sui non-responsivi e su coloro che hanno riacutizzazioni dopo la risposta, nonché ulteriori studi in una popolazione più ampia con malattia oculare tiroidea. ( Xagena2021 )

Kahaly GJ et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2021; 9: 360-372

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